Después de una infancia turbulenta, que estuvo marcada por las drogas y el abuso de alcohol y dos estancias en rehabilitación, Barrymore escribió en 1990 la autobiografía, Little Girl Lost. Ella tuvo éxito en la transición de niño estrella a actriz adulta con una serie de películas, incluyendo Chicas Malas, Boys on the Side, y Todos dicen I Love You. Posteriormente, se estableció ella misma en comedias románticas como El chico ideal y Lucky You.

En 1995, ella y su socia Nancy Juvonen formó la compañía de producción Flower Films, con su primera producción Nunca me han Besado (1999). Flower Films ha llegado a producir Los ángeles de Charlie (2000), 50 primeras citas (2004), y Tú la Letra y yo la Música (2007), así como la película de culto Donnie Darko. Recientemente, Barrymore ha actuadó en Tú la Letra y yo la Música (2007), Un Chihuahua en Beverly Hills (2008), Qué les pasa a los Hombres, Grey Gardens y Todos están Bién (2009). Barrymore apareció en la portada de la edición de la revista People como una de las 100 mas hermosas.

Barrymore fue nombrada Embajadora contra el Hambre en el Programa Mundial de Alimentos de las naciónes unidas (PMA). Desde entonces, ella ha donado más de $ 1 millón de dolares para el programa. En 2007, se convirtió en la más reciente modelo y portavoz de la cosmética CoverGirl, JCG Models y Gucci.